尼采在1870年他还将《悲剧的诞生》一书的手稿送给柯西玛作为生日礼物，后在在1872年正式出版《悲剧的诞生》一书。然而，其他的古典语文学教授包括里奇尔在内都对尼采的新书不感兴趣，甚至还表露极大的失望，认为尼采抛弃了“他的母亲”，即古典语文学。因为尼采在这本书里放弃精确的语言学研究方式，而是改用哲学的演绎方式进行论述。另名为Wilamowitz-Moellendorff的语言学家则发表了篇严厉的批判文章，虽然其默默无闻（此前他对尼采十分恭敬），但他的观点代表语文学界对于尼采这本书的主要看法。尼采青年时期的好友欧文·罗德（这时已在基尔担任教授）以及瓦格纳则挺身替他辩护。尼采坦承他在古典语文学界被孤立的处境，以至于曾经人头攒动的尼采先生的课堂变得冷清，到了来年，只有两个外来系的学生。这是令人苦恼的，对于尼采更是如此。
在1873年至1876年之间，尼采陆续发表四篇长篇论文：《大卫·斯特劳斯：自白者和作家》、《历史对生命的利与弊》、《教育家叔本华》、和《理察·瓦格纳在拜鲁特》（这四篇论文后来被收录以《不合时宜的考察》为名出版）。四篇论文都带有文化批判的色彩，吸纳叔本华和瓦格纳的思想（但在第四篇《理查德.瓦格纳在拜罗伊特》中隐隐表露与瓦格纳之间的矛盾），挑战当时正快速发展中的德国文化。从1873年开始尼采也陆续撰写短文，这些短文在他死后以《希腊悲剧时代的哲学》为名出版。在这段时间里尼采活跃于瓦格纳的社交圈中，认识玛毕达·莫森布（Malwida Von Meysenbug）女士和汉斯·冯·彪罗，也认识道德学家保尔·瑞（Paul Rée代表作《论道德感的起源》），雷在1876年对于尼采产生极大影响，使他脱离早期著作中的悲观写作风格。然而，1876年的拜鲁特音乐会却使尼采大为失望，他被演奏的平庸和大众的粗俗反应所震怒，从此开始与瓦格纳保持距离。
尼采接着在1878年出版《人性，太人性的》一书，以格言方式讨论从形而上学到宗教乃至于性别等各种议题，也是在这本书里尼采明确的抛弃瓦格纳和叔本华的哲学。尼采与欧文·罗德等人的交谊也在这时开始冷淡。尼采在这段时期在寻找合适的婚姻对象，却始终没有着落。自从幼年时期开始便为许多慢性疾病所苦的尼采，健康状况亦越来越差。严重的近视使他近乎丧失视力、偏头痛的疾病、以及剧烈的胃部疾病。1868年的车祸和1870年的大病也进一步恶化了他的健康状况，迫使他在巴塞尔任教期间必须申请越来越长的病假。终于在1879年，尼采不得不辞去他在巴塞尔的教授职位，正常教学活动完全中止。
孤独的哲学家（1879—1888）
由于饱受疾病煎熬，尼采开始四处旅游以寻找气候较为理想的地区定居，从此到1889年为止以私人身份游遍许多城市。他多年在瑞士的格劳邦顿州地区度夏，并多年在意大利的热那亚、都灵以及法国的尼斯等地过冬。在1881年当法国占领突尼斯时，他曾计划前往突尼斯以观赏从非洲眺望欧洲大陆的风景，但后来打消这个主意（或许是因为健康原因）。尼采偶而会返回瑙姆堡探望他的亲人，在这段时期尼采与他的妹妹也经常爆发争执、但通常到最后都得以和解。尼采依靠他从巴塞尔大学获得的退休金生活，但也获得一些朋友的资助。曾是尼采学生的彼得·加斯特（Peter Gast）也自愿担任尼采的个人秘书。直到尼采去世为止弗朗茨·奥韦尔贝克和彼得·加斯特两人始终与尼采保持紧密关系。即使已经脱离瓦格纳的圈子，玛毕达·莫森布女士仍在尼采生活中扮演着类似母亲一般的角色。不久后尼采开始与音乐评论家Carl Fuchs接触。这段时期是尼采创作的黄金时期，从1878年出版的《人性，太人性的》一书开始，尼采在接下来每年都会出版一本书（或文集）直到1888年为止，在最后一年里尼采完成了五本书。
在1882年尼采出版《快乐的科学》的第一部分，他在那年也透过玛毕达·莫森布和保罗·瑞认识女作家露·莎乐美。尼采和莎乐美在图林根一同度夏，妹妹伊丽莎白也经常陪伴他们。尼采最后深深爱上莎乐美，在保罗·瑞的协助下开始追求她，但当尼采向她求婚时，莎乐美拒绝了他。尼采与莎乐美和雷两人的亲密关系最终在1882年/1883年的冬季破裂，其中一部分原因是出自妹妹伊丽莎白的从中阻挠和离间。在失恋的痛苦下尼采的病情再度复发，他与母亲与妹妹的关系也由于莎乐美而几近破裂，更数度萌起自杀的念头。尼采接着躲至意大利的利古里亚，在那里他仅花了十日的时间，写下第一部分的《查拉图斯特拉如是说》。
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