明·崇祯十四年(1641年)夏，郑芝龙商船22艘由晋江县安平港直抵日本长崎，占当年开往日本的中国商船总数的22.68%，主要货物有生丝、纺织品、瓷器等。郑芝龙与葡萄牙人、西班牙人建立贸易关系。他运往日本的丝织物，有一部分是从澳门购进的，日本的货物也由他运到吕宋，转售西班牙。郑芝龙极力发展海上贸易，经常满载丝绸、瓷器、铁器等货物，驶往柬埔寨、暹罗、占城、交趾、三佛齐、菲律宾、咬留巴(今雅加达)、马六甲等国贸易，换回苏木、胡椒、象牙、犀角等。在短短几年内，成为荷兰东印度公司在亚洲商业贸易的最强竞争对手。
明末，郑芝龙、郑成功父子相继在南安石井建立造船坊，营造军、商两用船，年造三五艘，修数十艘。
拥明抗清
明清鼎革之际，神州震荡，天下大乱。明·崇祯十七年(清·顺治元年，1644年)三月十九日，李自成率农民军破北京，崇祯帝自缢缢煤山，李自成建立大顺政权。同年，山海关总兵吴三桂引清兵入中原，清军定京师。清·摄政王多尔衮入北京之後，反客为主，以狂风扫落叶之势，未至一年，席卷明朝半壁山河。明·弘光元年(清·顺治二年，1645年)豫亲王多铎定江南。
明·马士英、史可法等遗臣，拥福王即位南京，1645年改元弘光，是为南明，以史可法晋师江北。八月，郑芝龙与郑鸿逵原任总兵，加封安南伯及靖虏伯。
明·弘光元年(1645年)，郑鸿逵、郑彩自京口退至杭州，迎唐王朱聿键入闽。
明·隆武元年(清·顺治二年，1645年)闰六月，郑芝龙、郑鸿逵与福建巡抚张肯堂、巡按御史吴春枝、礼部尚书黄道周等，拥立唐王称帝於福州，改元隆武。郑芝龙受封平虏侯，掌握军政大权，旋晋平国公，三弟郑鸿逵(原名郑芝彪)为定西侯(二弟郑芝虎之前战死)，旋进定国公，四弟郑芝豹(小字莽二)封澄济伯，侄儿郑彩亦封永胜伯，郑家官居极品。八月，隆武帝诏赐，晋平国公郑芝龙加太师。
降清身死
明·隆武二年(清·顺治三年，1646年)五月，降清的明臣洪承畴向清征南大将军多罗贝勒博洛提出招降郑芝龙的建议，与招抚福建御史黄熙胤(晋江人)写信劝郑芝龙降清。六月，清军兵分两路由仙霞关、分水关进逼福建，郑芝龙既得贝勒书，决意降，郑芝龙兄弟拥兵不进。八月，郑芝龙尽撤水军回晋江安平(安海镇)，有船五六百艘;镇守仙霞关的郑鸿逵闻讯逃窜，清兵陷仙霞岭，隆武帝奔汀州，被执，后绝食死於福京。九月十九日，清征南大将军多罗贝勒博洛统兵占福州。不久，清兵乃疾取兴化、泉 州、漳 州诸郡县。同月，博洛遣泉州绅士郭必昌持书往安平招抚郑芝龙，许以闽粤总督。郑芝龙不顾郑成功苦谏，于十一月十五日北上福州降清。十一月三十日，清兵进劫安平，翁夫人(田川氏)未及逃出，恐受辱，乃自缢而死，享年四十五。
郑芝龙后被挟持上京，授精骑呢哈番。清·顺治十一年(1654年)，清封郑芝龙为同安侯。郑成功已在闽南奠定抗清战斗基础。二月，清廷命郑芝龙派其家人李德与郑、贾二位使臣送海澄公敕印入闽，招成功降，福建总督刘清泰并附书保其安全;且派遣其弟郑世忠持郑芝龙书劝之。郑芝豹、郑彩皆降，唯郑成功不受。
明·永历八年(1654年)十一月，郑成功派遣五镇营兵及战舰百余艘南下，会西宁王李定国并力勤王破敌。十二月，郑成功攻漳州，属十邑俱下;转攻泉属，各县望风迎降;转大扰福州、兴化等郡。清廷无法，特遣内院学士叶成格等，偕同郑芝龙四子渡，送漳、泉、潮、惠划分郑成功安屯兵将，敕命入闽。郑成功于安平见使臣，请其谙诏。清使曰：“尔等既无剃发者，不为清臣，不能出诏。”遂回泉州。郑成功冷笑曰：“忽来忽去，吾料之已熟。”乃上书郑芝龙，言表拒未投降之因：“吾父往见贝勒之时，已入谷中，其得全至今者，亦大幸也。万一吾父不幸，天也，命也，儿只有缟素复仇，以结忠孝两全之局耳。”清廷怒囚郑芝龙于高墙、郑芝豹于宁古塔。
明·永历十年(清·顺治十三年，1656年)，郑成功督师北上，克闽安及罗星塔，攻连江，进攻罗源、宁德等邑，于护国岭击杀清将阿格商。清廷大震，迫郑芝龙差家人谢表持巡抚佟岱书到宁德见郑成功，再度相劝就抚。郑成功怒叱不理，令谢表持书还，自是抚议永绝。
明·永历十五年(清·顺治十八年，1661年)农历三月初一日，郑成功在金门祭海誓师，进军台湾;四月初一(公元4月30日)，郑军登陆台湾;四月初八日登陆安平，占领台湾南部;五月，郑成功攻台湾东都，改赤崁城为承天府;荷兰人战败，降于安平。十月初三日，郑芝龙及其子孙家眷十一人被清廷杀于北京柴市，郑氏在北京老少无遗。
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