康熙五十九年(1720)，清军西征，讨伐准噶尔到今鄯善县境内，额敏和卓以辟展阿奇木伯克的身份率众归附清朝。
雍正九年(1731)准噶尔部多次围攻鲁克沁，他率众奋力抗击，屡屡获胜。
雍正十年(1732)，为避准噶尔的骚扰抢掠，率众1万余人东迁瓜州(今甘肃安西一带)。清廷任命额敏和卓为札萨克辅国公，管理迁居事宜。乾隆十九年(1754)，清廷决定直捣准噶尔的大本营，收复伊犁，额敏和卓奉诏率领300士兵从征平叛。因其勇敢善战，功绩显著，被清廷晋升为镇国公。
乾隆二十一年(1756)额敏和卓率所属居民8578人自瓜州迁回吐鲁番盆地。当年吐鲁番的“达尔汉伯克”莽噶里克发动叛乱，突袭杀害了辟展驻军统领和士兵100余人，并胁迫额敏和卓参加叛乱。额敏和卓力拒不从，固守鲁克沁城，并派人向清军通报，为清军平定叛乱创造了条件，清廷加封他为贝子。
乾隆二十二年(1757)南疆的阿勒辉、博多克台站被准噶尔噶尔丹分裂势力的残余抢掠，将驻台站兵丁杀死，额敏和卓得知后，率兵至托克逊驻扎。后随清军一起追击残匪，历时4个月。保护了台站的安全与畅通，清廷又赐予贝勒衔。
乾隆二十三年(1758)清廷任命额敏和卓为参赞大臣，随同清军平定大小和卓的叛乱。在攻打库车之战中，被击伤右颧。他不顾伤痛，再次随指挥官兆惠率兵4000人进抵叶尔羌城附近，数次与叛军激战，坚守阵地达3个多月之久，为平叛胜利做出了贡献。
因额敏和卓在平叛中屡建战功，于乾隆二十四年(1759)，乾隆帝加封他为多罗郡王，驻叶尔羌办事，主管该地的民政和军事，并且画像于紫光阁，，乾隆皇帝为他亲撰赞词说：“吐鲁番早年归正，命赞军务，以识回性，知无不言，言无不宜，其心匪石，不可转移。”
乾隆四十二年(1777)额敏和卓因年老体衰病死。
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