刘秀称帝后，基本控制了中原要地(今河北、河南大部和山西南部)，但各地仍然处于分裂割据的局面。光武帝根据形势，决定先集中力量消灭对中原威胁最大的关东武装势力，再挥师向西各个击破。不久，攻克洛阳，并迁都洛阳，用了四年时间，就将关东地区各个割据势力全部铲除。
在平定关东割据势力的同时，在关中开始平定赤眉农民起义军。25年九月，赤眉军攻入长安，推翻了更始政权。
建武二年(26年)，光武帝派邓禹在关中与赤眉军交战多次，大大削弱了赤眉军的力量，但汉军方面也损失很大。于是光武帝又派善于治军、作战稳健的冯异率军前往支援。公元27年2月，冯异在崤底做好埋伏，引诱赤眉军深入，然后发动突然袭击。赤眉军阵脚大乱，80000多人被迫投降。接着，光武帝亲率大军，在宜阳(今宜阳西)拦截折向东南的赤眉军，将其全部歼灭，赤眉军首领樊崇等10余万人投降。
至此，光武帝终于将持续战斗了10年多的赤眉农民起义军镇压，取得了关中地区，于是开始了下一步的战略：西图陇、蜀，统一全国。光武帝根据形势，制定了由近及远、各个击破的战略方针。到公元36年底，光武帝彻底平定巴蜀，取得了统一战争的最后胜利。
评价
光武帝是中国历史上著名的皇帝之一。史称其才兼文武，豁达有大度，在统一全国之后，光武帝仍能兢兢业业，勤于政事，“每旦视朝，日仄乃罢，数引公卿郎将议论经理，夜分乃寐”，乐此不疲。他所实行的各项政策措施，既维护了东汉封建统治，也维护了国家统一，与民休息以促进社会经济的发展。
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