与此同时，在北面战场上，胶东、胶西、济南、菑川四国部队，围攻齐国，也是久攻不下，栾布率援军赶到后，与齐国里外夹击，大破四国。齐王因早先曾与吴王有约，畏罪自杀;胶西王刘卬与其太后、太子皆自杀;胶东王、济南王、菑川王被汉军诛杀。赵国军队开始曾与郦寄所率汉军对峙，栾布破齐后，赶来支援郦寄，水灌邯郸，城破后赵王刘遂自杀。参加叛乱的济北王，请求梁王代为说情，得到赫免。吴楚七国之乱，仅历时三个月，即被平定。
战后，诸将都认为周亚夫“以梁委吴”的战略战术是十分正确的。由于梁都雎阳城防坚固，易守难攻，消耗了叛军的实力，给予他们以很大的打击。同时，固守昌邑，按兵不动，无形中给吴楚军攻打雎阳造成侧后敌情的顾虑，也以最大限度地发挥了梁军的作战积极性。虽未给梁国援兵，其实是委而不弃，不援而援，给予了梁国以战略支援。然而梁孝王刘武因周亚夫“见死不救”而始终耿耿于怀，此后每次进宫朝见，都要在景帝及窦太后面前诋毁周亚夫。
周亚夫凯旋归来，景帝正式任命他为太尉。后又在平定七国之乱的第五年，将他升任为丞相。周亚夫不仅治军严谨，而且敢于凭其刚正，直言劝谏，据理力争，不怕与景帝意见相左，更不看太后脸色行事。
景帝七年(公元前150年)，刘启打算废栗太子刘荣为临江王，而另立胶东王刘彻为太子。周亚夫站出来坚决反对，并极力为栗太子争辩。周亚夫自然没有成功，而且从此之后，景帝便开始有意疏远这位不合己意的重臣。
窦太后曾建议景帝封王皇后的兄长王信为侯。当景帝征询周亚夫的意见时，周亚夫毫不客气地说：“高皇帝曾规定：‘不是姓刘的人不能封王，没有立功的人不能封侯。’王信虽然是皇后的兄长，但如今没有立功却封他为侯，岂不有违规定?”景帝听后，无言以对，只得将此事搁置起来。
景帝中元三年(公元前147年)，匈奴王唯徐卢等五人投降了汉朝。景帝为鼓励后来者，准备封他们为侯。但丞相周亚夫尖锐地指出：“这些人背叛自己的君主前来投降陛下，陛下就要赐予他们爵位。那么今后又该用什么去责备那些不守节操的臣子呢?”景帝听后，觉得周亚夫过于迂腐，仍坚持封唯徐卢等五人为列侯。周亚夫因而谢罪称病，景帝趁机免去其丞相职务。
过后不久，景帝又在宫中召见周亚夫，赏赐食物。只见周亚夫的席上放着一大块肉，而且没设筷子。周亚夫见了，心中不免有所不平，便掉转头来叫主管酒席的官员要筷子。景帝笑看着说：“你对此有什么不满意吗?”周亚夫连忙脱帽谢罪，内心却很憋气。景帝叫他起来，他赶紧快步走出了宫殿。景帝注视着他离去的背影，说：“如此愤愤不平，不能用来辅佐少主。”彻底失去了对周亚夫的信任。
过了没多久，周亚夫的儿子给父亲从造尚方器物的工官那里购买了五百件皇家殉葬用的铠甲盾牌。搬取甲盾的雇工痛恨他不给工钱，又心知他是偷购皇家用的器物，一怒之下，便上书告发周亚夫的儿子企图谋反。案情牵涉到了周亚夫。景帝看到告发的书信，就交给有关官吏审问。官吏按文书中的罪状责问周亚夫，周亚夫拒不作答。景帝闻讯勃然大怒，说：“我根本用不着和你核对。”于是下诏将周亚夫交给廷尉治罪。
廷尉责问周亚夫说：“条侯你想造反吗?”周亚夫说：“我家所买的兵器都是殉葬品，怎能说要造反呢?”在景帝的暗示下，参与审问的官吏不分青红皂白，竟说周亚夫“活着的时候纵然不在地上造反，死后也是要去地下造反”，真是欲加其罪，何患无辞?周亚夫在被捕时就曾打算自杀，但被其夫人所劝阻。此时，见众官吏如此诬陷逼供，断无生理，便绝食抗议，以示清白。五天后，竟呕血而死。景帝随即取消了周亚夫的爵位和食邑，并封王信为盖侯。
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