实际上赵高进行谋害的可能性比胡亥大，因为诏书、玉玺都在赵高手中，继承王位的决定权也掌握在他与李斯手中。而胡亥即使弑父，如果得不到赵高、李斯的配合，不仅得不到王位，反而有杀身之祸。而赵高常随侍在皇帝左右，趁机行事不露痕迹，所以比胡亥方便得多。
然而赵高为什么要谋害秦始皇?主要原因就是赵高唯恐扶苏继承王位。赵高曾对李斯讲：“长子(即扶苏)刚毅而武勇，信人而奋士，即全必用蒙恬为丞相。”如前所述，由于赵高跟蒙恬的关系，赵高对蒙恬、蒙毅恨之入骨，所以他不希望蒙氏尊宠，所以必须阻止扶苏即帝位。但是秦始皇宠爱长子扶苏，只有伺机杀掉秦始皇，才可拥诏立十八子胡亥.
秦始皇平时居于深宫，戒备森严，赵高根本无法下手，现在他在旅途中病倒，这真是天赐良机，正如赵高劝胡亥时所说：“狐疑犹豫，后必有悔，断而敢行，鬼神避之，后有成功。”所以他果敢地对重病中的秦始皇下毒手，提前结束其生命，这完全有可能。
那么，赵高是否敢冒着弑君的罪名，去做这风险极大的勾当呢?事实上，赵高的言行已作出了最好的解释。他对胡亥说“臣闻汤武杀其主，在下称义焉，不为不忠。卫君杀其父，而卫国载其往，孔子着之，不为不孝。”赵高不仅有以上弑君议论，而且后来还有弑君的公开行动，当秦二世拜赵高为中丞相后不久，大泽乡陈胜、吴广揭竿而起，燃起农民斗争之火，这时，赵高认为天下已乱，准备篡位称帝。
可朝中大臣有多少人能听他摆布，有多少人反对他，他心中没底。于是导演出一出“指鹿为马”的闹剧，准备试一试自己的威信，同时也可以摸清敢于反对他的人。
有一天上朝时，赵高让人牵来一只鹿进入咸阳皇宫，把它献给秦二世，对秦二世说：“陛下，我献给您一匹好马。”秦二世一看，心想：这哪里是马，这分明是一只鹿嘛!便笑着对赵高说：“丞相搞错了，怎么把鹿说成是马呢?”赵高面不改色心不跳地说：“请陛下看清楚，这的确是一匹千里马。”
秦二世又看了看那只鹿，将信将疑地说：“马的头上怎么会长角?”赵高一转身，用手指着众大臣，大声说：“陛下如果不信我的话，可以问问众位大臣。”大臣们都被赵高的一派胡言搞得不知所措，当看到赵高脸上露出阴险的笑容，大臣们忽然明白了他的用意。他们当中，有的怕得罪赵高，不敢说实话，只好默默不语;有的讨好赵高，跟着说假话，硬说是马;有的尊重事实，直言为鹿。
事后，赵高认为直言为鹿的都是反对他的人，便将他们一一暗害。而对那些在事实面前表示沉默的人，特别是对那些存心说假话而巧于阿谀奉承的小丑，则成了赵高网罗的对象。
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