王恭厂灾变规模之大，据说连苏州(离京180里，非江苏苏州)城东角亦震坍坏房屋数百间。事发时的明朝正值内外交困、风雨飘摇之际，国家政治腐败，宦官专权，善恶不分。灾难的消息迅速传遍全国后，朝野震惊，中外骇然，人心惶惶。天启年间各种天灾人祸都比不上王恭厂的破坏程度，故沈国元于《两朝从信录》中称此灾变"乃古今未有之变也"。很多大臣认为这场大爆炸是上天对皇帝的警告，纷纷上书，要求熹宗皇帝匡正时弊，重振朝纲。皇帝不得不下了一道"罪己诏"，表示要痛加省醒，并告诫大小臣工"务要竭虑洗心办事，痛加反省"，希望借此能使大明江山长治久安，万事消弭，且下旨发府库万两黄金赈灾。此事后来亦被御笔太监加载明朝正史。
起因假说
对于王恭厂灾变的成因，几百年来一直众说纷纭，有人认为是地震引起的，有人说是火药自爆，亦有认为是由地震、火药及可燃气体静电引爆同时作用者。至于天然气引爆说、陨石坠落说、隐火山地内热核强爆说、甚至原子弹爆发及外星人入侵等假说更多。但由于王恭厂灾变的记载中有众多怪异现象，在相信这些记载皆为真实的前提下，均不可能由其中单一之因素造成，故每一种观点都无法使人完全信服。对于"不论男女尽皆裸体，未死者亦皆震褫其衣帽焉"的现象，亦有许多解释。经推断后，认为最有可能的原因是由于爆炸产生的冲击波所经之处，会形成瞬间真空的缘故。此时衣服不是贴在身上的，便会被瞬间扯开。一般来说，王恭厂灾变的成因最为众人接受者有以下四种：
地震说
据史料记载，京畿仅明代就大小震百余起。虽官方未明确此灾变为地震所致，但灾变前后如"大震一声"、"殿震"、"震撼天地"、"时息地震"、"震后"等种种迹象与地震均有诸多相符之处。若王恭厂灾变，是因地震直接促发火药库而引起的，那么这次地震具有烈度大而震区面小的特点，比如震灾中心(宣武门内大街以西，刑部街以南)破坏力几乎达到摧毁性程度;然而在离震灾中心较近的建筑真如寺、承恩寺等均未受到多大破坏，这种情况是举世未见的;再者蘑菇状烟云，也不是地震出现的现象;又如"不论男女，尽皆裸体"，"寸丝不挂"，"褫衣物"的现象，也非地震的后果;至于灾变中产生的巨大冲击波，在地震史上恐怕也少有先例。
龙卷风说
龙卷风具有突发性和毁灭性特点，经常发生在春末夏初季节。就王恭厂事件的灾害范围及"僵尸重叠，秽气熏天;瓦砾盈空而下"之景看似为此风所致。而龙卷风袭击范围往往在灾区百米之外很平静，就是受灾区与非灾区界限分明，而地震就不明显。至于石驸马街大石狮飞出宣武门外，史实确有记载，并且王恭厂之北的数千斤重物——石狮子被甩到南城墙外，然而并未见城墙塌陷，故石狮子的远抛似为龙卷风的巨力造成。然而灾变前如"从西南方，有声如雷;鸡犬皆惊，振物有声;初九丑时，复巨声西来，门窗皆响;震声南至河西务，东至通州，北至密云"等征象，单以龙卷风之说也难以解释。
陨石说
文献中记载"有声如吼"，"但见飙光一道，内有大光"，"忽大震一声，裂逾急霆"，"深坑数丈"，"烟云直上"，"巨石空中飞注如雨"，"烟尘障空，白昼晦冥"，"西安门一带皆霏落铁渣，如麸如米"的情形，与陨石冲向地球时，和大气层摩擦形成的火花、火球，及撞击地面造成的震动与响声等现象相当吻合。此外陨石也有使房屋"猝然倾倒"，"大树尽拔出土"，以及"大木飞至密云"，灾区数里"尽为齑粉"的可能。且后来经卫星光谱扫描图像的处理手段，可发现莲花池、马连道一带有环形暗斑，宣武门西南侧也有6至7个不等的异常半圆，亦可能是陨石冲击的遗痕。但此假说也难以造成灾变前后种种与地震符合的征兆，以及损害不平均和脱去衣物的疑点。
火药焚爆说
由于王恭厂火药库正是灾变中心，故灾后就曾有人说："王恭厂不戒自焚，致都城之扰"。再加上王恭厂爆炸造成"天崩地塌，昏黑如夜，万室平沉"和巨大的伤亡现象，及王恭厂制造火药的特殊性，让很多人相信此事件是王恭厂黑火药引爆所致。据史料记载："每五日，三大营共领火药三千余斤"。若这么多火药一旦发生焚爆，可能在瞬息间形成高温高压的气流，并迅速向周围扩散，可下冲使地面成坑，向四周可使建物倾倒，上可携物飞空，甚至"大震一声，裂逾急霆"。
至于为何火药会爆炸，经后人推断可能是人为因素，即由生产、搬运不慎而摩擦引爆，甚至可能为后金派遣间谍破坏;另外则可能是由于火药在没有空气的情况下能分解而产生自爆;另有学者认为灾难发生的5月正值干季，空气湿度小，火药制造时易生静电打火或摩擦打火。
虽然这是唯一看似有事实依据的相对最可能说法;但当时的普通黑火药是否具有2万吨TNT当量使千斤石狮飞行于街外、平地陷巨坑二丈许、将衣物卷走而致男女俱赤裸、寸丝不挂的巨大威力，则难以火药焚爆说解释。况且在王恭厂爆炸之前发生的地鸣和火球等征兆，亦不可能由火药引爆而产生。另外最具科学性的反证是火药库管理至明朝时已经有百年以上历史，诸多储存安全距离和安全规范已经行之有年，且现代火药库爆炸都不具有整个厂区每一颗火药瞬间同时引爆的范例，正常状况都是先一座库的部分爆炸再逐次爆炸延烧开到周边其他库房，期间中小型爆发不断，绝没有像核弹瞬间全部引爆释放威力的特性。
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