执政晚期
酒色的过度，使神宗的身体极为虚弱。万历十四年(1586年)，24岁的神宗传谕内阁，说自己一时头昏眼黑，力乏不兴。礼部主事卢洪春为此特地上疏，指出肝虚则头晕目眩，肾虚则腰痛精泄。万历十八年(1590年)正月初一，神宗自称腰痛脚软，行立不便。万历三十年(1602年)，神宗曾因为病情加剧，召首辅沈一贯入阁嘱托后事。从这些现象看来，神宗的身体状况实是每况愈下。因此，神宗亲政期间，几乎很少上朝。他处理政事的主要方法是通过谕旨的形式向下面传递。万历三大征中边疆大事的处理，都是通过谕旨的形式，而不是大臣们所希望的召对形式。在三大征结束之后，神宗对于大臣们的奏章的批复，似乎更不感兴趣了。所以，神宗荒怠的情形，还真有前后两个阶段：前一阶段是不愿意上朝听政;后一阶段是连大臣们的奏章也不批复，直接留中不发。
但是，按照明朝的制度，皇帝是政府的惟一决策者。一旦皇帝不愿处置但又不轻易授权于太监或大臣，整个文官政府的运转就可能陷于停顿。到十七世纪初期，由于神宗不理朝政，官员空缺的现象非常严重。万历三十年(1602年)，南、北两京共缺尚书3名、侍郎10名;各地缺巡抚3名，布政使、按察使等官66名、知府25名。按正常的编制，南、北二京六部应当有尚书12名，侍郎24名，这时总共缺了近三分之一。到万历四十一年(1613年)十一月，南北两京缺尚书、侍郎14名。地方的行政管理，有时必须由一个县的知县兼任邻县的知县。由这样的情形，可以想见万历后期政府运作的效率。御史袁可立趁雷震景德门之际上了一道奏疏，直接指责神宗：若郊视不亲，朝讲久废，章奏之批答不时，宫府之赏罚互异，叙迁有转石之艰，征敛有竭泽之怨。是非倒置，贤奸混淆。使忠者含冤 ，直者抱愤，岂应天之实乎? 随后被震怒的神宗罢官为民。时神宗委顿于上，百官党争于下，这就是万历朝后期的官场大势。官僚队伍中党派林立，门户之争日盛一日，互相倾轧。东林党、宣党、昆党、齐党、浙党，名目众多。正如梁启超说，明末的党争，就好像两群冬烘先生打架，打到明朝亡了，便一起拉倒。这样的恶果，未尝不是由神宗的荒怠造成的。
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与世长辞
1620年七月，万历皇帝朱翊钧驾崩，传位皇太子朱常洛。死后葬于十三陵定陵。
明神宗朱翊钧是明代历史中在位最久的皇帝。明代历史中以万历纪元的时间，持续将近48年之久。实际上，如果不是因为神宗的儿子朱常洛在即位一月之后即去世，万历一朝应当足足是48年，即从公元1573年至1620年。朱常洛在万历四十八年(1620年)八月即位，九月驾崩。大臣们当时建议以万历四十八年八月以后为泰昌元年，以纪念这位短命的皇帝。因此万历纪元未满48年。
评价
万历前十年，大学士张居正辅助神宗处理政事，更张祖制，社会经济发展较好。20岁时，张居正逝世，神宗开始亲政，有一段时间勤于政务，主持万历三大征，巩固了汉家疆土。后期罢朝近30年。在这一时期内，江南一带的商品经济高度发达，出现了资本主义生产关系的萌芽，全国和经济总量达到了中国古代的巅峰，但是阶级矛盾也日益加剧，文官集团的党争使得政治日益腐败黑暗，东北的女真趁虚兴起，因而种下了明朝灭亡的祸根。1620年7月驾崩，传位皇太子朱常洛。葬于明十三陵定陵。
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